دانلود ترجمه مقاله نقش RNA های بلند در غیرفعال سازی کروموزوم X

1. مقدمه 2. مروری بر XCL 3. کنترل XCI از طریق مرکز غیرفعال کننده X 4. XIST، یک RNA غیرکدکننده بلند مورد نیاز برای XCI 5. گسترش Xist در طول Xi 6. پردازش پس از تجمه Xist 7. Xist و مکانیسم خاموش کردن ژن مبتنی بر XCI 8. تغییرات رونویسی Xist به عنوان یک مکانیزم حس گر نسبت X به اتوزوم 9. خاموش شدن از طریق رونویسی Xist توسط Tsix 10. اصطلاح بیان Tsix به عنوان مکانیسم محرک انتخاب Xi 11. ncRNAs دیگر مرتبط با XCI 12. نتیجه گیری

مقدمه: اکثریت ژنها را در امتداد یکی از دو کروموزوم X پستانداران ماده در یک فرایند به نام غیرفعال سازی کروموزوم (XCI) X خاموش کردند. XCI احتمالا در پستانداران زمانی که یک جفت اتوازومیک همولوگ به طور پیوسته، عمدتا از طریق انحطاط Y از توالی دور می شود به عنوان کروموزوم X و Y تکامل یافته است. این انحطاط در مردان منجر به باقی گذاشتن یک کپی عملکردی از بیشترین ژن های X می شود که نیازمند فرآيندي جبران است که ميتواند دوز ژني مرتبط با X را برابر بين جنسها مقايسه کند. XCI برای تکامل پستانداران حیاتی است. نقص های شدید در این فرایند کشنده است، در حالی که اختلالات در مقدار کروموزوم X که در حدود 1 از 500 تولد اتفاق می افتد، می توانند جز اختلالات پلیوترروپیک باشند که با ا ضعف های فکری، ناباروری و خود ایمنی ارتباط دارند. اهمیت تنظیم دوز ژن وابسته به X به کمک فرایند شمارش کروموزوم ذاتی به XCI مشخص شده است. صرف نظر از تعداد کل کروموزوم های X فرد، XCI تضمین می کند که یک X در هر ژنوم دیپلوئیدی باقی می ماند و باقی مانده در معرض غیر فعال شدن در هردوجنس مرد و زن می باشد. به عنوان مثال، XCI تمایل به خاموش کردن دو X در سلول های تتراپلوئید زن و تنها یک در تتراپلوئید همجوشی سلولی مرد / زن دارد. در هر دو مورد، نسبت یک X فعال به ازای هر ژنوم دیپلوئیدی حفظ می شود. به طور مشابه، در انسان، XCI دو X را در یک زن دارای سه X (سندرم X سه گانه) و یک X را در مردان دارای دو X (سندرم Klinefelter) غیرفعال میکند. در زنان مبتلا به سندرم ترنر تنها یک X فعال است. این اختلالات کروموزومی اغلب با مسائل مربوط به سلامت مزمن همراه است، که نشان دهنده تنظیم ناقص دوز مرتبط با X است. با این حال، توانایی ذاتی سلول های پستانداران، مرد یا زن، برای حس کردن و تا حد امکان مقابله با ناهنجاری های مرتبط با دوز کروموزوم X قابل توجه است و به اهمیت فیزیولوژیکی XCI را بیان می کند. علاوه بر نقش XCI در توسعه و سلامت انسان، XCI به عنوان یک نمونه برای خاموش کردن اپی ژنیک که به وسیله RNA غیرکد کننده(ncRNAs) تأمین می شود، با توجه به نقش حیاتی Xist و دیگر ncRNA ها در فرآیند، پدیدار شده است. پیشرفت در فن آوری توالی DNA، منجر به شناسایی هزاران نفر از ncRNA های بیان شده توسط ژنوم پستانداران است که بسیاری از آنها در حال توسعه و حفظ شده اند. مطالعات اولیه نشان داده است که این RNA ها دارای عملکرد حیاتی در طیف وسیعی از فرآیندهای بیولوژیکی، از جمله نگهداری سلول های بنیادی، تنظیم پاسخ آسیب DNA و خصوصیات رشد هستند. XCI یکی از اولین فرآیندهای تنظیم و شناسایی ژن در پستانداران با نقش محافظتی برای ncRNAs است. بنابراين، اهميت تنظيم ژن توسط ncRNA، به طور گسترده آشکار شده است، XCI همچنان يک مدل براي درک عملکرد ncRNA است. در صفحات زیر، ویژگی های اصلی XCI را با تمرکز ویژه بر نقش های متنوعی که ncRNA ها در فرایند بازی می کنند توصیف می کنیم.

Introduction: Female mammals silence the majority of genes along one of their two X chromosomes in a process termed X-chromosome inactivation (XCI). XCI likely evolved in mammals as the X and Y chromosome, once homologous autosomal pairs, diverged in sequence, largely through degeneration of the Y. This degeneration left males with only one functional copy of most X-linked genes, necessitating the development of a compensation process that would equalize X-linked gene dosage between the sexes (Livernois et al. 2012). XCI is critical for mammalian development. Severe defects in the process are developmentally lethal, while abnormalities in X-chromosome dosage, which occur in about 1 of 500 live births, can be pleiotropic disorders, associated with forms of intellectual disabilities, infertility, and autoimmunity (Powell 2005). The importance of regulating X-linked gene dosage is underscored by the chromosomal counting process inherent to XCI. Regardless of the total number of X chromosomes an individual has, XCI ensures that one X per diploid genome remains active, with the remainder subject to inactivation, in both males and females. For example, XCI tends to silence two X’s in tetraploid female cells, and only one in tetraploid male/female cell fusions (Monkhorst et al. 2008). In both cases, the ratio of one active X per diploid genome is maintained. Similarly, in humans, XCI shuts down two X’s in females with three (Triple X Syndrome), and one X in males with two (Klinefelter’s Syndrome); the sole X in females with Turner’s syndrome remains active. These chromosomal abnormalities are often accompanied by chronic health issues (Powell 2005), indicating imperfect regulation of X-linked dosage. However, the intrinsic capability of mammalian cells, male or female, to sense and at least partially deal with abnormalities in X-chromosome dosage is remarkable and speaks to the physiological importance of XCI. In addition to its role in development and human health, XCI has emerged as a paradigm for epigenetic silencing mediated by noncoding RNA (ncRNA), given the critical role of Xist and other ncRNAs in the process. Advances in DNA sequencing technologies have led to the identification of thousands of ncRNAs expressed by the mammalian genome, many of which are developmentally regulated and conserved (Dunham et al. 2012; Derrien et al. 2012; Cabili et al. 2011). Early studies have shown these RNAs have critical functions in a range of biological processes, including stem cell maintenance, regulation of the DNA damage response, and developmental specification (Guttman and Rinn 2012). XCI was one of the first identified gene regulatory processes in mammals with a conserved role for ncRNAs (Brockdorff et al. 1992; Brown et al. 1992). Therefore, as the importance of ncRNA-mediated gene regulation has become broadly apparent, XCI has remained a flagship model for understanding ncRNA function. In the pages below, we describe the major features of XCI, with particular focus on the diverse roles that ncRNAs play in the process.