دانلود ترجمه مقاله عاملان غیرفعال سازی X: نگرش هایی در مورد سرکوب ژن بواسطه Xist

1. شناسایی اینتراکتوم (برهمکنش مولکولی) Xist RNA-پروتئین 2. جستجو برای عوامل دخیل در سرکوب ژن به واسطه Xist 3. SPEN، یک RBP دخیل در سرکوب ترانویسی 4. ماشین آلات متیلاسیون m^6 A: RBM15 و WTAP 5. فضای هسته ای و پروتئین های ماتریس هسته ای: HNRNPU و LBR 6. دیدگاه های جدید در مورد صورتبندی سه بعدی Xi 7. نتیجه گیری

Xist مربوط به RNA غیرکدگذاری طولانی هسته ای (IncRNA)، نافعال سازی کرومزوم X (XCl) را در پستانداران جفتی مونث را تضمین می کند. با اینکه Xist یکی از مورد پژوهش شده ترین IncRNA ها می باشد، اما مکانیزم های مرتبط با ظرفیت فعال سازی سرکوب ژن محدوده کرومزوم، تشکیل هتروکروماتین دوگونه زی و صورتبندی نامعمول سه بعدی کرومزوم X غیرفعال (Xi)، ناشناخته باقی مانده اند. اکنون پژوهشگران، شریکان کارکردی نوین Xist را در یک سری از مطالعات پیشگامانه، با استفاده از فنون غیراریب (یا بدون سوگیری) را برای تفکیک پروتئین های متصل به Xist و همچنین غربال های ژنتیک فوروارد را شناسایی کرده اند. علاوه بر آن، دیدگاه های مهمی در مورد سازمان سه بعدی Xi و رابطه اش با بیان ژن حاصل شده است. در این مرور ادبی، در مورد اینکه چگونه این اطلاعات جدید یک دستورالعمل برای رمزگشایی کردن مکانیزم های XCl که بوسیله آنها یک RNA چندکاره می تواند از لحاظ ساختاری و کارکردی به یک کرومزوم فعال در هتروکروماتین سازمان یافته به صورت منحصربفرد دوگونه زی، فراهم می کنند. در پستانداران، جبرانسازی دوز بین ماده ها (XX) و نرها (XY) از طریق غیرفعال سازی ترانویسی یک کرومزوم X در ماده ها در طی رشد اولیه نوزاد، حاصل می شود. XCI به بیان ترانویس مخصوص X-غیرفعال (Xist) ، یک lncRNA که برای بقای ماده یا مونث بسیار مهم است، متکی است [2، 3]. Xist ، به صورت تک آللی از تنها یک کرومزوم X از طریق مکانیزمی تشکیل می شود که شامل چندین عامل عمل کننده بر cis- و trans- قادر به سنجش، شمارش و انتخاب یک کرومزوم X برای XCI (مرور شده در مرجع های 1 و 4)، رو به بالا تنظیم می شود. RNA مربوط به Xist از Xi آتی در cis بیان می شود و آنرا «روکش گذاری» می کند و یک سلسله رویداد را فعال می کند که باعث سرکوب ترانویسی، سازمان دهی مجدد صورت بندی و هتروکروماتینیزاسیون می شوند [5، 6]. Xist RNA ، بسیار طولانی است (15000 تا 17000 nt) و به صورت ضعیف بین پستانداران جفتی، حفظ می شود، بجز برای یک سری مناطق تکرار منحصربفرد که تکرارهای A تا F نامیده می شوند (شکل 1). اندازه و تعداد دقیق این تکرارها تنوع زیادی در بین گونه ها دارند [7-9]. حفظ شده ترین منطقه تکرار-A در r' انتهای Xist قرار می گیرد و مطالعات ژنتیک مولکولی نشان داده اند که این، نقشی اساسی در سرکوب ژن متصل شده به X ایفا می کند [10]. مناطق دیگر بر توانایی Xist برای روکش گذاری کروماتین یا برای بکار گیری عوامل اصلاح کننده کروماتین مانند کمپلکس سرکوب کننده Polycomb 2 (PRC2)، تاثیر می گذارند (شکل 1).

The nuclear long noncoding RNA (lncRNA) Xist ensures X-chromosome inactivation (XCI) in female placental mammals. Although Xist is one of the most intensively studied lncRNAs, the mechanisms associated with its capacity to trigger chromosome-wide gene silencing, the formation of facultative heterochromatin and an unusual 3D conformation of the inactive X chromosome (Xi) have remained elusive. Now researchers have identified novel functional partners of Xist in a series of breakthrough studies, using unbiased techniques to isolate Xist-bound proteins, as well as forward genetic screens. In addition, important insights into the 3D organization of Xi and its relation to gene expression have been obtained. In this Review, we discuss how this new information is providing a recipe for deciphering XCI mechanisms by which a multitasking RNA can structurally and functionally transform an active chromosome into uniquely organized facultative heterochromatin. In mammals, dosage compensation between females (XX) and males (XY) is achieved through transcriptional inactivation of one X chromosome in females during early embryonic development1. XCI relies on expression of the X-inactive-specific transcript (Xist), a lncRNA that is essential for female survival2,3. Xist is monoallelically upregulated from only one X chromosome via a mechanism that involves several cis- and trans-acting factors able to sense, count and choose one X chromosome for XCI (reviewed in refs. 1,4). Xist RNA is expressed from and ‘coats’ the future Xi in cis and triggers a cascade of events that lead to transcriptional silencing, conformational reorganization and heterochromatinization5,6. Xist RNA is very long (15,000–17,000 nt) and is poorly conserved between placental mammals, except for a series of unique repeat regions termed the A-to-F repeats (Fig. 1). The size and exact number of these repeats vary greatly between species7–9. The most conserved A-repeat region lies at the 5′ end of Xist, and molecular genetics studies have shown that it plays a crucial role in X-linked gene silencing10. Other regions affect the ability of Xist to coat chromatin or to recruit chromatin-modifying factors such as Polycomb repressive complex 2 (PRC2)10–13 (Fig. 1).