دانلود پروپوزال نقش مسیرهای سیگنالینگ سلولی در پاتوژنز تحلیل ریشه ناشی از درمان ارتودنسی

پاتوژنز تحلیل ریشه ناشی از ارتودنسی، یک فرآیند بیولوژیک بسیار پیچیده است که با تبدیل یک سیگنال فیزیکی (نیروی مکانیکی) به یک پاسخ سلولی و مولکولی آغاز می‌شود. هنگامی که نیرویی به دندان وارد می‌شود، این نیرو به لیگامان پریودنتال (PDL) که بافتی زنده و غنی از سلول، عروق خونی و اعصاب در اطراف ریشه است، منتقل می‌گردد. در نواحی تحت فشار، عروق خونی فشرده شده و یک محیط هیپوکسیک (کم اکسیژن) و استرس‌زا برای سلول‌های مقیم مانند فیبروبلاست‌ها، استئوبلاست‌ها و سلول‌های ایمنی ایجاد می‌شود. این استرس فیزیکی و شیمیایی، یک آبشار التهابی استریل (التهاب بدون حضور میکروارگانیسم) را کلید می‌زند. سلول‌های تحت استرس، شروع به آزادسازی مجموعه‌ای از مولکول‌های سیگنالینگ قدرتمند مانند سایتوکاین‌های پیش‌التهابی (نظیر فاکتور نکروز توموری آلفا – TNF-α و اینترلوکین-1 بتا – IL-1β) و پروستاگلاندین‌ها می‌کنند. این مولکول‌ها به نوبه خود، سلول‌های دیگر را فراخوانده و فعال می‌سازند و یک محیط بیوشیمیایی کاملاً متفاوت در اطراف ریشه ایجاد می‌کنند. محور اصلی در این فرآیند، مسیر سیگنالینگ RANK/RANKL/OPG است که به عنوان تنظیم‌کننده اصلی فعالیت سلول‌های تحلیل‌کننده استخوان و ریشه (استئوکلاست‌ها و ادونتوبلاست‌ها) شناخته می‌شود. در شرایط فیزیولوژیک، تعادل ظریفی بین مولکول RANKL (لیگاند فعال‌کننده گیرنده فاکتور هسته‌ای کاپا-B) که سیگنال “شروع تحلیل” را صادر می‌کند، و مولکول OPG (استئوپروتگرین) که به عنوان یک مهارکننده طبیعی عمل کرده و سیگنال “توقف تحلیل” را می‌دهد، برقرار است. نیروهای ارتودنسی و التهاب ناشی از آن، این تعادل را به شدت به نفع RANKL بر هم می‌زنند. سلول‌های استرومایی و ایمنی در PDL، تولید RANKL را افزایش و تولید OPG را کاهش می‌دهند. افزایش نسبت RANKL به OPG باعث می‌شود که پیش‌سازهای سلول‌های کلستیک، گیرنده‌های RANK خود را فعال کرده و به سرعت تمایز یافته و به سلول‌های بالغ، چند هسته‌ای و فعال تبدیل شوند که به سطح سمنتوم ریشه چسبیده و با ترشح اسید و آنزیم‌های پروتئولیتیک، فرآیند تخریب بافت سخت ریشه را آغاز می‌کنند.

اگرچه مسیر RANKL/OPG نقشی محوری دارد، اما این مسیر در خلأ عمل نمی‌کند و عملکرد آن به شدت تحت تأثیر و تعامل با سایر مسیرهای سیگنالینگ درون‌سلولی قرار دارد. این شبکه‌ی پیچیده‌ی سیگنالینگ است که در نهایت سرنوشت بافت ریشه را تعیین می‌کند. مسیر فاکتور هسته‌ای کاپا-B (NF-κB) به عنوان یک هاب مرکزی در پاسخ‌های التهابی عمل می‌کند. سایتوکاین‌هایی مانند TNF-α مستقیماً این مسیر را فعال می‌کنند و فعال‌سازی NF-κB نه تنها به تولید بیشتر مولکول‌های التهابی دامن می‌زند، بلکه خود یکی از قوی‌ترین محرک‌ها برای بیان ژن RANKL است و یک چرخه خودتقویت‌شونده مخرب ایجاد می‌کند. همزمان، مسیرهای کینازهای فعال‌شده با میتوژن (MAPK) که به استرس‌های سلولی پاسخ می‌دهند، نیز در این فرآیند دخیل هستند. این مسیرها سیگنال‌های استرس مکانیکی و التهابی را به هسته سلول منتقل کرده و در تنظیم تمایز سلول‌های کلستیک نقش دارند. در سوی دیگر این معادله، مسیر سیگنالینگ Wnt/β-catenin قرار دارد که به طور سنتی در فرآیندهای آنابولیک و استخوان‌سازی نقش دارد و می‌توان آن را یک مسیر محافظتی برای بافت سخت در نظر گرفت. شواهد نشان می‌دهد که در محیط التهابی ایجاد شده طی OIRR، بیان مهارکننده‌های مسیر Wnt افزایش می‌یابد که منجر به سرکوب این مسیر محافظتی می‌شود. در واقع، پاتوژنز تحلیل ریشه را می‌توان نتیجه یک نبرد نابرابر بین مسیرهای کاتابولیک و التهابی (RANKL, NF-κB, MAPK) و مسیرهای آنابولیک و محافظتی (Wnt) دانست. زمانی که تعادل به سمت مسیرهای تخریبی سنگینی می‌کند، فرآیند تحلیل ریشه آغاز و تشدید می‌شود. بنابراین، شناسایی اهداف درمانی بالقوه نیازمند درک عمیق این شبکه پیچیده و تعاملات بین اجزای آن است تا بتوان با مداخلات هوشمندانه، این تعادل را دوباره به نفع فرآیندهای محافظتی و ترمیمی بازگرداند.